恩替卡韦，拉米夫定，替比夫定如何降低乙肝死亡率？
我国慢性乙肝患者超过3000万人，如果不得到及时有效治疗，可进展为肝硬化、肝癌，严重影响患者生活质量，甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前，核苷(酸)类似物研发的进展较快，国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
% W! L2 ]3 x$ }8 R由于慢乙肝治疗具有长期性，因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。9 p' R* j6 N) a/ W
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制：
( S# ^" {% C6 Y2 f- Z) Y+ o 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止，每日剂量100 mg。
- z, z' C; \( g: N% H4 M 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用，每日剂量10 mg。+ W* [0 ?6 O& Z7 p; U' V6 e! R% M+ O
3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成，每日剂量0.5~1 mg。- s( q: E, v; r0 G
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制，每日剂量600 mg。
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临床前研究的安全资料：
9 S/ L5 u9 B) B1 V: t 上述4种药物均可通过胎盘，并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害)，只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。9 D& b5 v! r7 o* h: R* v0 W
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关，当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
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临床研究的安全资料：
) K" h4 [( W1 a' }, L 1. 对肾功能影响
3 D O" j; ~. s( W! B( X 本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。& R; D# ^: G8 W9 n+ I1 w; M
2. 对肌酸激酶(CK)影响1 |5 g6 k0 s8 E! k
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象，拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。
2 }0 ^2 V/ }; u0 G CK升高可有多种原因，包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状，不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
3 _% X) q# ]% A, n& d+ C+ w 若发现CK升高，应首先分析升高原因，注意休息和避免较重的体力劳动，避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测，如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病，但在停药后可恢复正常。, G/ [! }, r1 C
3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大% ? H8 L# m; x1 _! ?% X2 U' S- R
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时，可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大，并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。- R5 U/ i3 K% A
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临床应用中的安全性
1 k5 Y% B* O- `) D! B' g m 1. 停药后加重; t& A! ?: _ A: ]: ]
临床应用核苷(酸)类似物时，过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重，甚至出现重型肝炎而导致死亡。
4 c7 q( N6 c# Q3 I( x) F 2. 病毒变异和耐药$ V; i- L3 ]/ {& n
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异，如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重。 8 Z, ?0 H( c# ]6 ]' M0 J9 k3 ^
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4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点，留意可能与药物相关的不良反应，及时处理。$ `0 _% B+ k5 ~6 I! i% [
对特殊人群如肾功能不全患者，应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间；对于妊娠妇女，应评估利益和风险，慎重处理。8 D5 I1 T6 P# B( Y
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险，二者联用时应关注患者临床表现，一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。; M0 w$ l- w! [* a* f: }
临床前研究发现，恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象，因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时，要求其进行上市后大规模、长期的临床观察，以进一步确认其长期用药安全性。( n/ s; v/ T0 s9 h1 @, V7 @( m# r
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【节选自：中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩
2 r! k: E: y$ f/ h* `转自肝宝宝乙肝社区】
